Le mutant p53 élimine le STING de l’immunité antitumorale. La protéine mutante p53 stimule la croissance de nombreux types de cancers. Ghosh et coll.
ont découvert qu’en plus de ses rôles connus de tumeur autonome dans la promotion de la survie cellulaire, le mutant p53 fonctionnait par un mécanisme non autonome pour échapper à la surveillance immunitaire des tumeurs. Les mutations de p53 sont en corrélation avec l’instabilité chromosomique, les micronoyaux et l’ADN cytoplasmique, ce dernier pouvant déclencher la réponse immunitaire innée. Cependant, dans diverses lignées cellulaires cancéreuses d’origine humaine et murine, les auteurs ont découvert que le mutant p53 (mais pas le p53 de type sauvage) se liait à la kinase TBK1, ce qui empêchait la formation d’un complexe trimérique entre TBK1, la voie de détection de l’ADN cytosolique.
protéine STING et le facteur de transcription IRF3 qui déclenche une réponse immunitaire innée. Chez les souris immunocompétentes porteuses de tumeurs syngéniques, l’expression du mutant p53 a induit des profils de cytokines modifiés (y compris, de manière critique, une sécrétion réduite de la cytokine IFN-β1), un profil cellulaire immunitaire plus permissif aux tumeurs et une croissance tumorale accélérée. Cependant, la croissance tumorale accélérée a été perdue lorsque des tumeurs ont été implantées chez des souris immunodéficientes.
En outre, la croissance, la cytokine et les effets du paysage immunitaire de l’expression du mutant p53 dans les tumeurs chez les souris immunocompétentes ont été bloqués par la surexpression concomitante de TBK1. Des corrélations à l’appui entre le mutant p53 et une expression réduite d’IFNB1 ont été observées dans les données sur le cancer du sein humain triple négatif du TCGA. Ces résultats montrent non seulement une fonction non autonome du mutant p53 dans la croissance tumorale, mais suggèrent également que le développement de thérapies de restauration de la voie TBK1 pourrait être un moyen de rétablir l’immunité antitumorale chez les patients.
Ils indiquent également la nécessité de prendre en compte le statut de p53 dans l’utilisation des agonistes de STING, qui sont actuellement en phase d’essais cliniques précoces pour les patients cancéreux, et peut-être en conséquence de revoir les résultats de ces essais qui ont été interrompus pour manque d’efficacité sur la base d’une absence de progression. survie.