Les chercheurs de Bristol pionniers de nouvelles thérapies géniques

Par Katherine Skipper, Deuxième année, doctorat en physiqueDans le cadre d’une collaboration internationale en thérapie génique, les scientifiques de Bristol sont à la pointe de la recherche révolutionnaire, qui pourrait éliminer les effets secondaires dangereux du traitement des troubles génétiques.Le professeur Andrew Dick, spécialisé dans les thérapies géniques pour les maladies oculaires, a dirigé l’équipe à Bristol aux côtés d’autres en Europe et aux États-Unis, y compris l’Université de Harvard. Grâce à des essais sur des animaux, les chercheurs ont découvert que la « dissimulation » des médicaments de thérapie génique du système immunitaire peut les rendre plus sûrs et plus efficaces. La thérapie génique est un traitement révolutionnaire qui cible les troubles génétiques à leur source; mutations du génome cellulaire, ce qui rend les protéines qu’elles synthétisent défectueuses. Les cliniciens peuvent forcer les cellules à fabriquer la protéine correcte en les infectant avec un virus inoffensif appelé virus adéno-associé (AAV). Le génome de l’AAV est modifié pour contenir une copie du gène cible sans la mutation et lorsqu’il pénètre dans la cellule, ce gène remplace le gène défectueux Julia Riopelle À l’instar des greffes d’organes, une thérapie génique réussie signifie passer outre l’instinct du corps à détruire le matériel génétique étranger. Bien qu’il soit inoffensif, le système immunitaire reconnaît l’AAV comme un virus potentiellement menaçant parce que des marqueurs chimiques dans son génome activent des protéines de récepteur immunitaire spécialisées. Ces récepteurs déclenchent l’inflammation et signalent aux globules blancs de détruire le virus. Lorsque la thérapie génique est administrée à des doses élevées, le système immunitaire peut entrer en surmultiplication. Les chercheurs étaient motivés par des essais cliniques récents où une réponse immunitaire agressive à une thérapie génique devenait dangereuse ou mortelle. En 2019, un essai clinique de thérapie génique pour la myopathie myotubulaire, une maladie génétique rare causant une faiblesse musculaire, a été interrompu après qu’un effet indésirable ait causé la mort de deux nourrissons.Dissimuler les thérapies géniques pour échapper au système immunitaireLes chercheurs ont émis l’hypothèse qu’en plus des gènes thérapeutiques, ils pourraient modifier le génome de l’AAV avec de l’ADN qui neutraliserait les protéines réceptrices, bloquant ainsi la réponse immunitaire. Le corps peut déjà le faire dans une certaine mesure, les séquences d’ADN qui inhibent ces récepteurs se trouvent dans les chromosomes cellulaires et peuvent être libérées si le système immunitaire devient incontrôlable.En ajoutant des copies synthétiques de cette séquence d’ADN au génome de l’AAV en laboratoire, l’équipe a réussi à inhiber l’inflammation des cellules humaines infectées par l’AAV. Après cette découverte, ils se sont déplacés pour le tester dans des essais sur les animaux. Ces essais ont mesuré la réponse immunitaire de l’œil à l’AAV avec et sans la séquence d’ADN anti-inflammatoire. L’œil est une cible naturelle de la thérapie génique car il est isolé du reste du corps, et parce que les risques de cécité signifient que l’inflammation de l’œil est naturellement supprimée. Les premiers tests ont été réalisés sur des souris. La présence d’inhibiteurs des récepteurs immunitaires dans le génome de l’AAV a réduit l’inflammation et le nombre de globules blancs dans la rétine. La modification a également conduit à une diffusion plus précoce, plus longue et plus efficace de la thérapie génique AAV dans tout le tissu rétinien. Des résultats similaires ont été trouvés chez les porcs, dont les yeux sont structurellement similaires à ceux des humains.Thérapies géniques adaptablesEncouragés par cela, les chercheurs sont passés à un modèle cliniquement pertinent; les macaques sains ont été traités avec un vecteur AAV modifié pour délivrer un gène codant pour la protéine Aflibercept, qui est utilisé pour traiter la cécité.À ce stade, ils ont également changé la délivrance du médicament, au lieu d’administrer l’injection de la rétine, il était maintenant administré directement dans le globe oculaire. Le premier provoque une réponse immunitaire plus faible, mais il est plus risqué et ne convient donc qu’aux cas les plus graves. L’objectif de cette recherche est une technique qui peut être adoptée pour traiter un large éventail de maladies, les chercheurs ont donc voulu savoir si l’administration au globe oculaire serait toujours efficace.Les essais ont commencé de manière prometteuse, mais après dix jours, il a été constaté que, bien que le L’AAV injecté dans le globe oculaire a retardé l’inflammation, il ne l’a pas supprimée. Il est clair qu’une meilleure compréhension des voies de l’inflammation de l’œil, comme la reconnaissance par le système immunitaire de parties de l’AAV qui ne sont pas le génome, est nécessaire avant que cette technique puisse être largement utilisée. . Les chercheurs estiment qu’avec des recherches plus poussées, en particulier si elle est combinée avec des traitements existants, tels que les stéroïdes anti-inflammatoires, cette technique innovante atteindra des essais chez l’homme.Les virus génétiquement modifiés pourraient être la clé du traitement des maladies rénales chroniquesLes micro-robots de l’Université de Bristol pourraient changer le visage de la médecineDécrivant ses conclusions, le professeur Dick a déclaré: « La thérapie génique est un traitement passionnant et avancé pour les troubles oculaires […] Ces travaux ont montré comment le développement avancé de vecteurs peut potentiellement améliorer l’efficacité et la sécurité, en particulier à mesure que le domaine progresse pour traiter les maladies multifactorielles courantes. « Image en vedette: Unsplash / V2osk

Pensez-vous que la thérapie génique a le potentiel de traiter les incurables ?

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